盘点2021

　　人生没有终点，只有不断向前

　　不平凡的2021离我们远去

　　新的一年，也是新的奔赴

　　相信2022将会是精彩纷呈的一年

　　盘点是最好的告别

　　【医悦汇】保持传统

　　诚邀肿瘤领域大咖

　　继续推出新年特辑【年度盘点】

　　总结2021年度肿瘤学科进展

　　以字为媒，以言为镜

　　汇集和解读属于肿瘤学者的2021

　　第15期

　　中山大学肿瘤防治中心 黄慧强教授

　　2021年度淋巴瘤治疗关键进展

　　特邀专家

　　黄慧强 教授

　　中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

　　中山大学附属肿瘤医院淋巴瘤中心首席专家

　　中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

　　CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

　　CSCO甲状腺癌专委会主委

　　中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

　　中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

　　盘点2021

　　淋巴瘤治疗关键进展

　　淋巴瘤是我国以及全世界常见的恶性肿瘤之一。虽然相当部分淋巴瘤患者可以得到治愈，但难治复发性淋巴瘤堂恒牌好康舒唐肽胶囊 患者预后仍有待提高。近年淋巴瘤的药物研究进展突飞猛进，临床证据的更新和临床诊疗路径也随之快速发生变化，值得注意的是患者的预后得到显著改善。2021年，多项关于新型药物和新的药物组合的重磅临床研究成果频频闪亮登场。本文旨在从临床治疗效果提升这一关键指标角度出发，对2021年度淋巴瘤主要研究进展回顾报道分析如下。

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　　CART细胞治疗B细胞淋巴瘤再获突破

　　CART细胞是一种非常有前景的癌症细胞治疗方法，目前广泛应用于血液肿瘤。Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel）是其中一种自体抗CD19嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，美国FDA批准用于≥2线后难治或复发型的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。ZUMA-7研究[1, 2]首次对比Axi-Cel和标准治疗（SOC）用于治疗二线R/R DLBCL。全球共有359名患者入组。180例患者被随机分配至Axi-Cel组，其中170例（94%）接受了2×106 CART 细胞/kg Axi-Cel输注；179名被随机分配到SOC组，64名（36%）患者在经过含铂类方案后达到完全缓解（CR），随后接受了大剂量化疗序贯自体干细胞移植（HDT-ASCT）。在中位随访24.9个月时，Axi-cel组的中位无事件生存率（EFS）比SOC组显著延长（8.3个月对比2个月），24个月EFS率在Axi-cel组显著升高（41%比16%）（图1 A）。在随机患者中，Axi-cel比SOC的总体缓解率（ORR）和完全缓解率（CRR）更高（ORR：83% vs 50%；CRR：65% vs 32%）。在中期分析中，Axi-cel组2年的估计总生存率（OS）为61%，SOC组为52%，Axi-cel组的无进展生存率（PFS）及OS均优于SOC组（图2 唐肽胶囊A和B）。

　　而在不良反应方面，Axi-Cel组和SOC组发生3级及3级以上不良事件（AEs）的发生率分别是91%（155例）和83%（140例），两组分别发生1例和2例治疗相关死亡。在使用Axi-Cel治疗的患者中，有11例（6%）患者出现≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。无5级CRS或神经毒性发生。

　　ZUMA7这一里程碑式研究，证明了Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel）对二线复发难治DLBCL的临床价值。进一步证明了CART细胞治疗在淋巴瘤整体治疗中的地位和前景。

　　图1

　　图2

　　此外，由于对免疫细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的关注，原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）患者常规被排除在所有关键的CAR-T研究之外。而CART细胞治疗对PCNSL的疗效及安全性仍亟需临床研究评价。

　　2021ASH年会上，一项初步研究[3]入组了10例复发难治的成人PCNSL接受Tisagenlecucel细胞治疗。在9例中，有6例出现了1级CRS，中位发病时间为4天（1-5天），但均无需干预。9例中有5例发生ICANS，仅1例3级ICANS，中位起病时间为5天（3-11天）。6/9例患者存活，幸存者的中位随访时间为7.43个月，4/9例显示持续缓解 。有效患者中枢 CAR-T渗透程度更高，T细胞和巨噬细胞浸润增加。上述探索性研究，再次证明CART的独特的有效性和安全性，为进一步的PCNSL临床研究奠定了基础。

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　　ADC新药：Polatuzumab vedotin单抗提高DLBCL一线治疗结果

　　如何进一步提高R-CHOP治疗DLBCL的疗效是目前研究的热点。

　　2021ASH报道了DLBCL前瞻随机III期POLARIX研究结果 [5, 6]，879例初治DLBCL以1：1随机分组，440例接受Pola-R-CHP治疗，439例接受R-CHOP治疗。在中位随访时间28.2月时，结果Pola-R-CHP组的2年EFS优于R-CHOP（HR 0.75；P=0.02），pola-R-CHP组2年PFS显著高于R-CHOP组（76.7% vs. 70.2%；但两组的2年OS无显著差异（pola-R-CHP组88.7%，R-CHOP组88.6%；P=0.75）（图3）。

　　在安全性方面，Pola-R-CHP与R-CHOP两组包括周围神经毒性在内的不良反应发生率相似， 本研究表明了Pola单抗有助改善DLBCL的预后，也再次证明了R-CHOP时代一线提高DLBCL疗效的难度。

　　图3

　　3

　　双抗Glofitamab联合R-CHOP方案值得关注

　　Glofitamab（Glofit）是一种CD20/CD3双特异性抗体。既往研究显示Glofit单药对复发难治B-NHL有较高的疗效。本届ASH年会首次报道了一项Ib期临床研究[7]评估Glofit + R-CHOP在R/R NHL（剂量增加期）和初治DLBCL（安全试运行期）中的可行性和安全性。在可评估疗效患者（n=31），中位随访9.0个月（范围：0-29）后，总有效率（ORR）为90% （n=28），CR率为77%（n=24）。28例（90%）发生≥3次不良事件（AEs），21例（68%）出现严重不良事件，17例（55%）患者发生CRS，20例（65%）发生了神经系统不良反应（NAEs）：1-2级（16例，52%）；3-4级（4例，13%）。而对于4例初治III/IV期DLBCL，中期评估（C3）显示CR率为100%。淋巴瘤治疗的“双抗”时代即将到来，我们应该积极关注。

　　4

　　T细胞淋巴瘤治疗最新进展

　　口服阿扎胞苷（AZA）联合CHOP方案：治疗AITL疗效好！

　　AZA治疗复发外周T细胞淋巴瘤（PTCL）有不错的临床活性。美国一项II期临床研究采用口服阿扎胞苷（AZA）联合CHOP治疗21例初治的PTCL[8]，其中PTCL伴T滤泡辅助表型（PTCL-TFH）17名。CHOP C1治疗前7天，CHOP C2-6治疗前14天，每日口服AZA 300 mg。截至中位随访时间21个月（16-30个月）时，20名可疗效评估。CR为75%，PTCL-TFH为88.2% （n=17）。所有患者的2年PFS为65.8%，PTCL-TFH的2年PFS为69.2%。所有患者的2年OS为68%，PTCL-TFH的2年OS为75.6%（图4）。中位无进展生存期估计为36个月。如此有效安全简便的治疗方法，远期疗效值得关注。

　　图4

　　信迪利单抗联合西达本胺Chidamide（SC）方案：大幅度优化提升初治NKT淋巴瘤治疗结果

　　结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种高度侵袭性的NHL，复发难治生存期短。在2020年ASH会议上，黄慧强教授团队首次报道了SC方案在难治性 ENKTL中的良好的治疗效果和安全性。

　　2021年ASH大会上，中山大学肿瘤医院黄慧强教授团队再接再厉，又报道了在传统治疗的基础上，探索免疫靶向（PD-1单抗+Chidamide）治疗初治NKT淋巴瘤的最新成果（图4-1）[11]。本研究共纳入30例患者。其中19例I/II期和9例III/IV期患者。首先所有患者接受SC的治疗，然后再转入常规的P-Gemox/放疗等治疗，在免疫靶向治疗阶段，I/II期患者ORR为 73.7%（14/19），13例（68.4%）CR患者。在III/IV期患者中，ORR为（44.4%，4/9），CRR 11.1%(1/9)，但有3例（33.3%）在SC后出现快速疾病进展（RPD）（图4-2 A-B）。中位随访时间8.8（0.3-24.3）个月时，估计1年PFS和OS率均为92.9±0.5%（图4-3 A和B），优于过往单纯化疗放疗的结果。研究显示，SC方案对新诊断的ENKTL具有良好的抗肿瘤活性和安全性，减低化疗暴露，这一创新性治疗方案，是初治ENKTL有希望的新治疗组合，特别是早期患者。

　　图5

　　立足现在，众多极具前景的基础研究和临床研究奋力展开；放眼未来，淋巴瘤的诊疗个体化、精准化必将硕果累累，我们期待着广大淋巴瘤患者能够得到更好的治疗和更佳的生活质量。

　　参考文献：

　　[1] Locke FL, Miklos DB and Jacobson C. Primary Analysis of ZUMA-7: A Phase 3 Randomized Trial of Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) Versus Standard-of-Care Therapy in Patients with Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma. Blood 2021; 138 (Supplement 1):2:

　　[2] Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, Perales MA, Kersten MJ, Oluwole OO, Ghobadi A, Rapoport AP, McGuirk J, Pagel JM, Mu oz J, Farooq U, van Meerten T, Reagan PM, Sureda A, Flinn IW, Vandenberghe P, Song KW, Dickinson M, Minnema MC, Riedell PA, Leslie LA, Chaganti S, Yang Y, Filosto S, Shah J, Schupp M, To C, Cheng P, Gordon LI and Westin JR. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;

　　[3] Matthew J. Frigault, Jorg Dietrich and Gallagher KME. Tisagenlecleucel Demonstrates Safety, Efficacy and CNS Trafficking in Primary CNS Lymphoma. Blood 2021; 138 (Supplement 1):258:

　　[4] Sehn LH, Herrera AF, Flowers CR, Kamdar MK, McMillan A, Hertzberg M, Assouline S, Kim TM, Kim WS, Ozcan M, Hirata J, Penuel E, Paulson JN, Cheng J, Ku G and Matasar MJ. Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 2020; 38: 155-165.

　　[5]Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, Friedberg JW, Trněn M, Sharman JP, Herbaux C, Burke JM, Matasar M, Rai S, Izutsu K, Mehta-Shah N, Oberic L, Chauchet A, Jurczak W, Song Y, Greil R, Mykhalska L, Bergua-Burgués JM, Cheung MC, Pinto A, Shin HJ, Hapgood G, Munhoz E, Abrisqueta P, Gau JP, Hirata J, Jiang Y, Yan M, Lee C, Flowers CR and Salles G. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2021;

　　[6]Tilly H, Morschhauser F and LH S. The POLARIX Study: Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood 2021; 138 (Supplement 2):LBA-1:

　　[7]Nilanjan Ghosh, William Townsend and Dickinson M. Glofitamab Plus R-CHOP Induces High Response Rates with Minimal Cytokine Release Syndrome (CRS) in Patients (pts) with Relapsed/Refractory (R/R) Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) and Previously Untreated (1L) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Preliminary Results from a Dose-Escalation and Safety Run-in Phase Ib Study. Blood 2021; 138 (Supplement 2):2479:

　　[8]Jia Ruan, Alison J. Moskowitz and Mehta-Shah N. High Rates of Remission with the Initial Treatment of Oral Azacitidine Plus CHOP for Peripheral T-Cell Lymphoma (PTCL): Clinical Outcomes and Biomarker Analysis of a Multi-Center Phase II Study. Blood 2021; 138 (Supplement 1):138:

　　[9]Ryan C. Lynch, Abraham Avigdor and McKinney MS. Efficacy and Safety of Parsaclisib in Patients with Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma: Primary Analysis from a Phase 2 Study (CITADEL-203). Blood 2021; 138 (Supplement 1):813:

　　[10] Anita Kumar, Jason R. Westin and Schuster SJ. A Prospective Multicenter Study of Minimal Residual Disease Assessment Using a Next-Generation Immunosequencing Assay and CT Monitoring for Surveillance after Frontline Treatment in Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Blood 2021; 138 (Supplement 1):52:

　　[11]Gao Yan, Yujing Zhang and Wang X. Novel Induction Therapy for Newly Diagnosed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma (ENKTL) Treated By Anti-PD-1 Antibody Plus Histone Deacetylase Inhibitor 唐肽胶囊官网 Followed By P-GemOx RegimenClinically Relevant Abstract. Blood 2021; 138 (Supplement 1):137:

　　人生轮回几开端，当惜岁首元月天。

　　雪泥若想留鸿爪，年年日记始新篇！

　　更多【盘点2021】，敬请期待！